“吃我”信号和“别吃我”信号是两类特定的关键信号，他们可以通过调节吞噬过程的复杂性，确定哪些细胞适合被吞噬。这些信号可以直接或间接地改变巨噬细胞行为。肿瘤细胞通常会上调“别吃我”信号，逃避被巨噬细胞吃掉的命运，让自己能不受控制的增殖。相反，凋亡细胞会表现出“吃我”信号，让巨噬细胞精准定位，防止它“误食”附近的正常细胞。基于“吃我”/ “别吃我” 信号的治疗方改变巨噬细胞表型和行为，如果将其应用于癌症免疫治疗中，可能会为癌症的治疗开辟新途径。

　　癌症是全球最主要的死亡原因之一，其发病负担不断增加，导致死亡率显著上升。癌症治疗已经发展出多种策略，但每种都有其缺点，可能对患者生活质量产生负面影响。目前癌症治疗仍然是一个重大挑战。基于免疫学的策略为对抗癌症和免疫相关疾病提供了新方法。该方法的一个特定子集识别了癌细胞中的“吃我”和“别吃我”信号，有可能标志着在治疗各种癌症方面取得重大突破。

　　巨噬细胞作为免疫系统的重要组成部分，调节代谢平衡，控制炎症性疾病，监督纤维化，并在损伤修复中发挥作用。然而，在肿瘤细胞环境下，CD47、PD-L1和beta-2微球蛋白（B2M）等“别吃我”信号的过度表达，使得肿瘤细胞能够逃脱巨噬细胞并不受控制地增殖。相反磷脂酰丝氨酸（PS）、细胞表面电荷和糖基化模式的改变、细胞粘附分子-1（ICAM-1）表位的修饰、以及钙网蛋白和PS在细胞膜外层的暴露等“吃我”信号的表达，代表了几乎所有凋亡细胞表面普遍观察到的变化，防止吞噬作用对邻近的非肿瘤细胞造成伤害。

　　这篇综述提供了有关信号通路和免疫细胞如何刺激或阻碍这些信号的见解，旨在解决未来免疫疗法研究可能出现的难题。

　　癌症是全球最主要的死亡原因之一，其发病负担不断增加，导致死亡率显著上升。传统的癌症治疗主要依赖于：手术、放疗和化疗。然而，每种方法都存在固有的问题和缺陷，可能对癌症患者的生活质量产生不利影响。因此，在医学领域，实现一种最大程度减少并发症和限制的明确癌症治疗方法仍是一个重大挑战。

　　过去十年中涌现了许多创新技术，通过利用内天然细胞的固有能力，提供了癌症治疗的潜在解决方案。新的治疗途径包括免疫疗法、细胞疗法、基因疗法和激素疗法，已被作为克服这些局限性的策略。基于免疫学治疗的领域正在迅速扩展，其中一个子集专注于识别癌细胞表面的“吃我”和“别吃我”信号。该方法涉及将这些信号在癌细胞和非癌细胞上的呈现进行比较。

　　巨噬细胞是免疫系统的关键组成部分之一，具有显著的结构多样性，并在代谢稳态、炎症管理、纤维化过程和伤口愈合等方面发挥多样化的作用。巨噬细胞在细胞免疫中起着将抗原呈递给T细胞的基本作用，将其称为“抗原呈递细胞（APCs）”。最近的研究已经确立了抑制性和刺激性信号对调控恶性细胞的天然免疫系统吞噬作用的重要性。对致病、垂死或失活细胞的充分清除依赖于宿主细胞表面显示的“吃我”和“别吃我”信号所引发的吞噬反应。

　　肿瘤细胞通常会上调“别吃我”信号，如CD47、程序性细胞死亡配体1（PD-L1）和B2M。这些信号使癌细胞能够逃避巨噬细胞清除，导致不受控制的增殖。相反，凋亡细胞中普遍表现出“吃我”信号，如PS、表面电荷和糖基化模式的改变、ICAM-1表位的变化，以及钙网蛋白和PS在外部细胞膜上的暴露。这些变化防止附近的非肿瘤细胞受到吞噬作用的伤害。

　　通过定向巨噬细胞转录机制和转录后调控，这些信号可以直接和间接地改变巨噬细胞行为。这些过程影响基因的表达和细胞因子的产生，导致巨噬细胞表型的改变。例如，将“别吃我”信号与巨噬细胞结合可以增加吞噬作用，减少促炎细胞因子的产生，并增加抗炎细胞因子的产生。这些方法通过修饰细胞表面分子和受体来重塑巨噬细胞的表型，使巨噬细胞能够作为针对感染的主要防御者，潜在地增强了医疗治疗的效力。此外，这一策略已有效减少了由病原体引起的炎症和组织损伤、增强了巨噬细胞识别和对抗病原体的能力可以加速免疫反应，帮助机体对抗感染、还限制了感染在全身的传播，减轻了与感染相关的炎症和组织损伤。“吃我”和“别吃我”信号在癌症发病机制中具有重要意义，探索与这些信号相关的机制和分子可以为改进癌症治疗铺平道路，重点关注创新的免疫治疗方法。本综述探讨了参与调节这些信号的通路和免疫细胞，旨在寻求解决未来在深入研究癌症免疫疗法时可能遇到的挑战。

　　在多细胞生物领域，细胞凋亡或程序性细胞死亡在各种基本过程的发挥着关键作用，包括形态发生、细胞稳态、损伤修复、免疫耐受和炎症减轻。例如，在神经发生和视网膜发生过程中，组织重塑至关重要，需要通过凋亡来消除高达50%的多余神经元。肝脏中的库普弗细胞，即肝脏中的驻留巨噬细胞，每秒估计吞噬超过2.4×106个红细胞。此外，每天约有1×1011个循环中性粒细胞在不断更新。在中枢免疫耐受中，约有95%的成熟T细胞通过负选择在胸腺内被消除。虽然自体凋亡细胞和外来感染可以通过吞噬来清除，但所产生的免疫效果存在显著差异。经过补体和Fc受体介导的调理病原体吞噬会引发促炎反应。相反，吞噬凋亡细胞会触发抗炎反应。这一特定过程被称为胞葬作用（efferocytosis），这个术语源自希腊语单词“Affero”，意味着运送到坟墓或埋葬。

　　特定的关键信号用于调节吞噬过程的复杂性，并确定哪些细胞适合被吞噬。这些信号分为两个不同的类别，即“吃我”信号和“别吃我”信号，对于是否将细胞识别为吞噬目标或免除此命运至关重要。

　　最近的研究揭示了凋亡细胞发出的四种“找到我”信号。这些信号包括脂质溶解磷脂酰胆碱、鞘氨醇1-磷酸、趋化因子CX3CL1、核苷酸ATP和UTP。尽管样式很多，但所有这些分子都与引导巨噬细胞或单核细胞靠近凋亡细胞相关。尽管这些“找到我”信号在引导吞噬细胞接近垂死细胞方面提供帮助，如何让吞噬细胞准确识别垂死细胞，而不是众多的活细胞，仍然是一个大难题。为了实现这一点，必须在凋亡细胞的表面呈现特定的标记，这些标记被称为“吃我”信号。这个识别过程类似于在一排住宅中识别特定的房屋，就像在复杂情景中发现火源一样。“找我”信号类似于火警报警器，将消防救援队引导到起火房屋的确切位置（在这种情况下是“吃我”信号）。值得注意的是，许多“吃我”信号明显显示在凋亡细胞的表面上。这些信号包括PS的外露、细胞表面电荷和糖基化模式的改变、ICAM-1的表位变化以及内质网中钙网蛋白的存在。其中，PS的外露主要是“吃我”信号的关键触发器。

　　尽管大多数活细胞不显示“吃我”信号，但某些生理情况，如淋巴细胞激活、骨骼肌发育和精子—卵子融合，会促使一些活细胞暂时呈现类似垂死细胞的标记。这些“别吃我”信号因此表达为一种额外的调节机制，以防止活细胞被不当去除。大多数明确定义的抗吞噬受体是属于免疫球蛋白超家族的单传透I型跨膜蛋白，其胞质尾部具有一个或多个免疫受体酪氨酸激酶抑制性基序（ITIM）。传统的ITIM共识序列是（I/V/L）xYxx（L/V），其中x代表任意氨基酸。许多抗吞噬受体还包括免疫受体酪氨酸基交换基序（ITSM）、补充蛋白质结合结构域和非经典的“类ITIM”基序，其序列更为多样（I/V/L/SxYxxL/V/I）。抗吞噬受体的激活会触发细胞质ITIM的酪氨酸磷酸化，从而激活含有SH2结构域的胞质磷酸酶，包括SHP酪氨酸磷酸酶和SHIP1/2肌醇磷酸酶。尽管识别它们的下游底物一直存在挑战，但这些磷酸酯酶作为抗吞噬受体的下游效应器发挥作用，促进了抗吞噬受体的抑制作用。

　　在癌症免疫治疗中利用“吃我”信号已成为研究人员关注的热门课题，因其潜力巨大且具有广泛的影响。人们正在研究各种策略，将“吃我”信号整合到免疫治疗中，以提高治疗剂在患者体内的有效性和效率。不管大小和形状如何，多达99%的纳米颗粒都会在肝脏中被消除，这是癌症治疗中的一个大难题。这可以归因于组织驻留的巨噬细胞识别、攻击、捕获和清除外来实体的现象。利用“吃我”信号的一个可行途径是利用胞外囊泡作为这一信号的载体。另一种策略涉及通过使靶细胞更易被巨噬细胞和其他免疫系统组分察觉来增强吞噬。癌细胞通常利用“吃我”和“别吃我”信号来规避吞噬细胞的破坏。越来越多的证据表明，突出抗原呈现，并利用巨噬细胞和树突状细胞对肿瘤的影响，可以大大对化疗和放疗等传统治疗方法进行补充。在肿瘤免疫原性细胞死亡（ICD）领域，其构成一种凋亡形式，钙网蛋白转运到细胞表面起到了关键的作用，充当“吃我”信号。在ICD期间，钙网蛋白与吞噬细胞中的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（CD91）相互作用。虽然药物可以提高表面钙网蛋白水平以促进ICD，但CD47表达会平衡和减轻钙网蛋白的作用。

　　除了治疗干预之外，氧化铁等纳米材料也具有在医学成像中的潜力，包括MRI和正电子发射断层扫描等技术。在免疫疗法中利用“吃我”信号的再一个途径在于分析治疗过程和表现出药物活性和功能的成像部位。PS作为细胞膜的一部分，在细胞凋亡阶段起到“吃我”信号的作用，如下图。

　　肝脏具有最大浓度的组织驻留巨噬细胞。这些巨噬细胞负责捕获和清除外来物质。细胞凋亡是一种程序性的细胞死亡机制。吞噬细胞在释放细胞内成分之前检测和吞噬垂死细胞，从而防止免疫原材料的暴露和随后的炎症反应。这一过程本质上是生理性的，其中它的破坏或调节可能与病理性状况相关，可能会催化某些疾病。清除异常或患病细胞对于适当的发育、组织完整性以及对防御致病性和免疫原性伤害至关重要。专业和非专业吞噬细胞都参与了细胞凋亡。专业吞噬细胞包括巨噬细胞和不成熟的树突细胞，以其相对快速的反应而闻名。相比之下，非专业吞噬细胞由位于垂死细胞附近的组织驻留细胞组成，展示出较慢的摄入细胞能力。此外，天生免疫细胞被视也为专业吞噬细胞，因具有识别和迁移向靶向目标细胞、并吞噬多个目标的能力。

　　为了保护健康细胞，控制的吞噬过程是必不可少的。这一过程分为四个阶段：“嗅觉”“品味”“摄入”和“消化/反应”。在“品味”阶段，对目标细胞上的“吃我”和“别吃我”信号的“综合”识别是必要的，两者都表达在目标细胞上。“吃我”信号包括抗体、补充调理素、钙网蛋白、氧化低密度脂蛋白、细胞结合血小板反应蛋白以及其他表面蛋白修饰。通常情况下，正常活细胞不表达“吃我”信号。在生理环境中存在例外情况，例如在淋巴细胞激活、骨骼肌形成和精子—卵子融合期间可以短暂地看到这一信号的表达。因此，健康细胞表面存在“别吃我”信号可以免受不合理的清除。在癌细胞领域，“别吃我”信号被利用来逃避天生免疫系统的检测，从而有效地避免巨噬细胞等初始反应细胞的消除。

　　CD47作为一种糖蛋白，其相互作用伙伴是信号调节蛋白α（SIRPα）。通过其信号传导，CD47/SIRPα轴有助于几个生理恒态过程。正常组织表现出适度的CD47表达，而肿瘤通常表现出过度表达。癌细胞通过提高CD47蛋白表达作为一种机制来规避免疫驱动的清除。值得注意的是，它是一个强大的“别吃我”信号，其过度存在表征实体和血液性肿瘤，包括急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、结肠直肠癌和卵巢癌。在许多恶性肿瘤中，这种上调与总体不利的预后相一致。抑制CD47信号可以激发巨噬细胞吞噬活性，导致肿瘤生长受损，抑制转移性扩散，甚至肿瘤退缩。

　　另一个值得注意的“别吃我”信号也会来自CD24，它与肿瘤相关巨噬细胞上的抑制性受体液酸结合免疫球蛋白样凝集素-10相互作用。许多肿瘤表现出CD24过表达，尤其是卵巢和乳腺癌。施用抗-CD24抗体明显减少了小鼠模型中的肿瘤生长。因此，引起对“别吃我”信号的关注成为癌症免疫疗法领域的一条新途径，如下图。“别吃我”信号可以通过单克隆抗体、小分子和肽促进巨噬细胞吞噬。针对癌症疗法中的“别吃我”和“吃我”信号的有针对性疗法正在开发，强调了它们在癌症疗法临床试验中的重要作用。

　　在对抗癌细胞时，天然免疫系统是一个关键角。