高血压是一个严重影响健康的世界性问题，包括发病率和死亡率，以及医疗资源的消耗。近50%的美国成年人患有高血压，而且这一比例还在上升。即使使用多种抗高血压药物和积极的生活方式改变，大约1/5的高血压患者的血压仍不能得到充分控制。本篇综述强调了一个高血压假说，该假说提出了血压升高和维持的替代机制。更好地理解这些机制可以为更成功的治疗开辟道路。该假说解释了最近对肠道生理学、肠道微生物群和神经炎症与高血压的关系的理解，包括肠道微生物群和肠-脑轴中肠道上皮细胞之间的双向通讯，参与调节自主神经系统活动和血压控制。肠-脑轴功能障碍(如肠道微生物失调、肠道上皮功能障碍和大脑输入异常)通过炎症介质、代谢物、循环中的细菌、传入信息改变等导致高血压，导致神经炎症和自主神经系统活动失衡，从而使血压升高。这反过来又会对肠道功能及其微生物群产生负面影响，从而加剧肠道问题。本篇综述重点讨论了高血压的肠-脑轴假说和对高血压种族差异的可能贡献。有人提出了一个新的观点，即起源于肠道并进入大脑的免疫球蛋白A包被细菌可能与高血压有关。最后，具有抗炎和抗菌特性的米诺环素被评估为一种潜在的抗高血压药物。

　　在世界范围内，高血压是心血管疾病及其相关发病率和死亡率的主要可改变危险因素。在过去30年里，高血压患者的数量几乎翻了一番，全世界每年约有800万人死于高血压。种族和民族差异、久坐不动的生活方式以及高脂肪和低纤维含量的饮食，都是导致高血压患病率不断上升的原因。更令人不安的是，美国的血压控制率即使没有下降，也停滞不前。尽管近年来在联合使用抗高血压药物、滴定至个体患者最有效剂量以及指导生活方式改变方面取得了进展，但成功控制和治疗高血压仍然是一门艺术，而不是基于证据的实践。有证据表明，约有1/5的高血压患者即使服用3种以上的降压药也不能达到血压目标，从而出现难治性高血压，这使情况进一步复杂化。

　　因此，迫切需要开发基于机制的创新概念，为高血压治疗提供新的靶点。肠道及其微生物群参与血压稳态及其在高血压中的功能障碍是该领域的重要发现，并可能提供一种创新。过去6-7年里，高血压病理生理学中肠-脑轴受损的研究取得了快速进展，多名研究者对这一基本概念的验证强调了新治疗靶点的意义。因此，本篇综述旨在简要总结肠道及其微生物群在高血压，特别是人类高血压中的作用。我们还将讨论微生物群的种族/民族变化以及肠道上皮-微生物群通讯在高血压中的作用。我们还讨论了高血压领域的几个新概念，这些概念仍处于“婴儿期”，可能会指导未来的研究和治疗工作。我们的总体方法是将现有文献综合成我们认为重要的关键问题，将这一领域基于机制的知识转化为开发高血压控制的新策略。

　　考虑到高血压的长期已知的危险因素，如低纤维饮食、高盐饮食、饮酒和便秘(老年妇女)直接影响胃肠道及其微生物群，胃肠道与高血压的关系应该尽快被认识到。这是一个活跃的研究领域，有可能为缓解高血压提供关键的见解。

　　胃肠道能够消化和吸收机体健康所必需的有机营养物质、电解质和水，同时保持其管腔外部世界与宿主之间的紧密屏障。它通过多种方式来实现这一点。黏液层(包括杯状细胞)，将肠腔内的内容物与肠上皮分开。很少有微生物能在健康的条件下穿透或存活在这一层。上皮细胞通过紧密连接等机制形成屏障，分泌抗菌因子进一步保护宿主。肠道有一个免疫系统，它积极地监视腔内内容物和上皮细胞，并启动针对病原体的免疫反应，同时通过各种机制(如维生素生产、胆汁盐循环、短链脂肪酸合成等)保持对宿主核心共生微生物群的耐受性。同时，它有一系列复杂的转运体，将营养物质等运送到宿主体内。最早的关于肠道高血压的研究是在高血压大鼠中进行的，并描述了在高血压人群中证实的肠道微生物群失调。在大鼠身上，这与肠道病理有关，包括指示炎症的血流变化、肠道僵硬度增加、肠道肌肉层纤维化增加、杯状细胞减少、黏膜层含去甲肾上腺素纤维增加、小肠绒毛长度减少，参与封闭肠道屏障的蛋白质发生变化和肠道交感神经流的改变。补充丁酸可以改善Ang II(血管紧张素II)诱导的高血压小鼠肠道屏障的渗漏。高血压大鼠的研究表明，肠道上皮细胞改变了免疫功能。肠道上皮细胞作为抗原呈递细胞，转录组分析显示高血压患者呈递减少，同样，T细胞受体介导的反应也减少。此外，在高血压大鼠的结肠类器官培养中，这些转录变化保持不变。这些数据表明，肠道病理学存在于高血压中，并可能通过中断屏障功能(黏液和上皮细胞受累)、改变免疫反应、改变交感神经输入、血流和僵硬度来促进高血压的发生和/或维持。

　　在许多高血压动物模型(包括自发性高血压大鼠、易中风的自发性高血压大鼠、Ang II诱导的高血压大鼠和小鼠、Dahl盐敏感大鼠、高盐饮食导致的高血压小鼠、醋酸去氧皮质酮盐诱导的高血压大鼠、阻塞性睡眠呼吸暂停诱导的高血压大鼠和小鼠以及通过移植高血压患者粪便而导致高血压的小鼠)中，人们普遍认为肠道微生物群发生了改变。在大多数情况下，从这些动物身上移植粪便会导致血压正常的受体出现高血压，但对Dahl盐敏感和耐药的大鼠菌株会产生矛盾的反应。

　　高盐饮食导致的高血压小鼠具有特异性的鼠乳杆菌(Lactobacillus murinus)缺失，补充鼠乳杆菌可通过与Th17介导的免疫相关的机制来预防高血压。顾名思义，这些细菌只存在于老鼠的肠道中。啮齿动物的肠道中有一层鳞状上皮，允许生物膜中乳杆菌的特异性粘附。在人类肠道中没有观察到类似的乳杆菌定植，尽管在口腔等部位发现了这种类型的上皮。在一些高盐饮食的人的肠道菌群中已经观察到乳杆菌的减少。但关于乳杆菌是人类肠道的正常居民还是由于饮食或使用质子泵(可以让这些不耐酸的细菌比通常情况下更容易进入胃肠道)而产生的，仍存在争议。

　　如果研究发现一种特定的细菌在高血压中过多或缺失，那么就可以实施量身定制的治疗来纠正这种不平衡，这将是有用的。然而，在动物模型和高血压患者中，特定的细菌通常与高血压无关，而是整个肠道微生物群的功能发生了改变。例如，高血压的益生菌群中缺乏产生短链脂肪酸的细菌，但由于许多细菌具有这一功能，并且个体微生物群中存在不同的细菌，因此在高血压中未观察到特别缺失或过多的细菌种类或菌株。

　　我们和其他人的研究表明，在高血压和血压正常的动物和人群中，肠道微生物群的功能比存在的细菌更为不同。这表明高血压患者的肠道环境促进或允许微生物群的作用以及细菌群落如何相互作用的变化。大多数关于肠道微生物功能的信息与代谢有关；高血压与微生物膜运输、脂多糖生物合成和类固醇降解增加有关，但与维生素合成、氨基酸和辅助因子代谢减少有关。这种信息有时成本高昂，需要全基因组(霰弹枪)测序，而不是更便宜的16S rRNA测序。然而，随着测序成本的持续下降，再加上人们对其价值的认识，这些数据及推论应该会变得更广泛。

　　肠道微生物的代谢功能也可以通过测定循环代谢物来评估。这是一个新兴领域，由于缺乏将代谢物来源归因于肠道微生物群的数据库以及通过该技术测定的许多未知代谢物，该领域受到限制。肠道微生物群的代谢物是消化多种能源的结果，在高血压中很重要。Ang II诱导小鼠高血压后，肠道微生物依赖性代谢物发生改变。一些代谢物的改变表明它们具有宿主保护作用，并由肠道微生物群产生以应对高血压，而其他代谢物则可能有害。

　　自主神经系统通过交感神经和副交感神经流出控制血压。信号通过中枢自主神经网络整合到大脑中，影响自主神经系统的活动，从而影响血压。神经炎症在高血压啮齿动物的下丘脑室旁核(PVN)尤为明显，这是中枢自主神经网络的一部分，包含前自主神经元。但它也见于中枢自主神经网络的脑干区域，例如，高血压动物模型中的孤束核和腹外侧髓质。PVN的前自主神经元接收来自多个高级大脑区域的输入，包括血脑屏障外的区域。因此，它们对循环因子和输入信号(例如来自包括胃肠道在内的器官的孤束核)都有反应。信息被整合到PVN中，并传递到容纳自主神经元的脑干核。功能磁共振成像现在被用于确认人类中枢自主神经网络的组成部分，以前只能通过病变和尸检信息来了解。功能磁共振成像也发现了以前认为与血压调节无关的大脑区域，特别是那些与压力相关的血压反应性有关的区域。了解高血压患者的这些脑区是否也存在神经炎症将是一件有趣的事情。这是一个可能具有高度相关性的研究领域，但迄今为止探索甚少。

　　越来越多的证据支持神经炎症通过多种机制在高血压中发挥重要作用的概念。交感神经系统活动增强就是其中一个方面。支持这一观点的证据包括：神经炎症与高血压动物模型中交感神经驱动的升高密切相关。此外，交感神经驱动的增加与人类高血压有关。在动物模型中，中枢给药促炎细胞因子(如IL1β[白介素1β]和TNF[肿瘤坏死因子-α])可增加交感神经活动和血压。在高血压动物中已经注意到心脏调节脑区促炎细胞因子的表达增加。相反，抗炎细胞因子、IL-10或米诺环素可产生抗高血压反应。此外，在大鼠心衰模型中，中枢IL-10过表达降低PVN中的TNF-α、IL-1β，并减弱下丘脑炎症和交感神经兴奋。

　　血脑屏障(BBB)的破坏是神经炎症的另一个方面。这允许外周炎症分子和信号进入自主大脑区域。BBB的完整性受到包括神经元、星形胶质细胞、周细胞、内皮细胞和小胶质细胞在内的神经血管单元参与者之间的相互作用的严格调节。已知高血压刺激物(如Ang II)会中断神经血管单元的完整性，从而增加高血压患者的BBB通透性。例如，在高血压中，肠道生态失调和肠道上皮-微生物群失调介导的细菌和其他肠道代谢物的产生可以自由进入大脑，引发神经炎症。有证据表明，高血压中改变的细菌产物(如色氨酸代谢物、脂多糖、细胞因子、丁酸盐等)也会影响神经炎症，从而影响神经胶质细胞的功能单位，这支持了这一观点。

　　小胶质细胞活化是高血压神经炎症的重要组成部分。高血压刺激物直接或间接通过受微生物影响的代谢物和血脑屏障渗漏来激活小胶质细胞，损害神经元与小胶质细胞的通讯。事实上，长期的小胶质细胞激活会导致脑BBB的重要组成部分——星形细胞端足的破坏，从而加剧了这一过程。任何脑损伤都会将小胶质细胞激活至M1状态，M1激活的小胶质细胞释放促炎细胞因子和多种细胞毒性物质(如喹啉酸、谷氨酸)。因此，M1小胶质细胞表型负责创造炎症环境。这一表型因此转移到M2抗炎期，负责指导组织修复、细胞外基质形成、碎片清除，以在损伤后恢复正常的稳态平衡。我们认为，在高血压患者中，小胶质细胞M1到M2激活状态的转变被破坏，从而造成持续的炎症环境，这将是进一步研究的一个重要方向。其他神经疾病，包括阿尔茨海默病、多发性硬化症(MS)和脑脊髓炎，也报道了类似的转变。近年来，活化小胶质细胞参与高血压的概念得到了越来越多的支持，我们的研究是最早提供实验支持的。他们发现，长期Ang II输注引起的高血压导致了主要在PVN中激活的小胶质细胞的增加，这一发现现在得到了其他人的支持。中枢米诺环素输注可抑制小胶质细胞活化减轻高血压。米诺环素的这种抗高血压作用不太可能是由于其抗生素活性，因为中枢给药CMT-3(化学修饰四环素3，一种抗炎四环素衍生物，无抗菌活性)也可以改善高血压。最后，小胶质细胞的减少可以减轻高血压。尽管在动物模型中有这一强有力的证据，但小胶质细胞在人类高血压中的作用直到现在才有所进展。我们最近的初步试验表明，米诺环素治疗可显著降低难治性高血压患者的血压。这似乎也减少了正电子发射断层扫描中激活的小胶质细胞。这需要一个更大的双盲随机研究来证实。

　　最后，研究神经炎症通路是高血压的病因还是结果是很重要的。通过米诺环素和CMT-3等抗炎药物降低血压和减轻高血压，小胶质细胞消耗实验以及脑室内注射炎症细胞因子导致血压升高都支持了因果关系。需要进一步的研究来巩固这一概念。

　　本篇综述的前几部分强调了肠道、肠道微生物群和神经炎症在高血压中的作用的有力证据。这些研究使我们提出了一种肠-脑双向通讯假说，用于高血压患者的血压控制和该轴内的相互作用受。